选择正确的模型：为什么使用情境很重要

自 2022 年 12 月 FDA 现代化法案 2.0 通过以来，新方法 (NAM) 的开发不断加速。NAM 涵盖广泛，包括计算机药物设计、基于细胞的体外测定和下一代啮齿动物模型。立法、社会压力以及技术进步等宏观趋势推动了 NAM 的发展。美国和欧洲的监管机构正在对 NAM 的开发进行大量投资，例如增加资金和通过立法1，鼓励药物开发商使用体外测定来评估新疗法的安全性和毒性2。社交媒体平台在曝光临床前药物开发中使用动物发挥着关键作用，这促使生物技术和制药公司更加谨慎地使用动物进行临床前功效和毒理学研究。然而，另一方面，社交媒体容易传播错误信息和不准确的数据，因此科学界必须继续与公众分享相关信息。虽然有足够的理由使用非动物模型和平台来评估新疗法，但要确保这些方法与动物模型等效，甚至优于动物模型，并且可以收集到足够多的数据，识别出具有统计学意义的治疗效果。虽然目前一些研究（如系统性 PK/PD 和 ADME）在体内模型中进行，很难用体外模型取代，但有些研究小组正在研究与精密微流体技术相关的非常复杂的多器官微生理系统 (MPS) 3，这些系统将来可能会取代体内模型。

体外模型涵盖了广泛的平台，从简单的 2D 培养细胞系到复杂的多器官 MPS。体外模型与动物模型相比有几个优势，如全人类模型消除了物种变异问题，且能控制测试环境，从而降低了数据变异性。然而，体外平台的局限性在于无法重现全身效应或高度复杂的生物过程，且时间有限，无法进行纵向研究。由于不同的平台各具优缺点，因此药物开发商必须阐明使用环境并确定实验目标。一旦目标明确，就可以确定并建立适当的模型或平台。初看之下，更复杂的体外模型系统 (MPS) 因其高度转化性是大多数研究的最佳选择，但成本高、时间长、且工作流程复杂。

通常，体外模型在定义明确的终点数量较少或适中时效果很好。一个例子是通过高通量筛选 (HTS) 确定候选药物，逆转或阻止神经退行性疾病中神经元功能的丧失。首选平台是使用分化成各种神经元类型的人类诱导多能干细胞，结合使用多电极阵列 (MEA) 测量的电生理读数。另一个例子是遗传毒性评估，使用完善的终点（例如微核和 COMET 测定）来评估新疗法损伤 DNA 的能力。一直以来，遗传毒性测定都使用动物模型，并对包括肝脏和血细胞在内的不同组织进行 DNA 损伤测试。体内遗传毒性测定正在被一系列具有既定终点（如微核和 COMET 测定）的基于细胞的测定所取代。受控的体外系统也适用于开发新的终点测定，如全基因组测序，以评估整体突变变化和 DNA 损伤。这些是特定体外试验使用环境的几个例子。随着NAM的继续开发，我们可以看到更明确定义的使用环境来回答特定的科学问题。

参考文献:

¹https://euro-funding.com/en/blog/drug-development-projects-european-funds/

²https://mgaleg.maryland.gov/mgawebsite/Legislation/Details/sb0560?ys=2023RS

³https://www.draper.com/business-areas/biotechnology-systems/organ-on-a-chip#