现成的细胞疗法：克服免疫清除的方法
细胞疗法使用功能性活细胞来管理或治疗疾病。细胞疗法分为自体疗法和同种异体疗法。自体细胞疗法具有个体性——患者的细胞被分离、修改，然后重新引入患者体内。自体细胞疗法已在临床上取得成功，针对不同癌症的 5 种疗法已获得美国食品和药物管理局FDA 批准1。然而，自体细胞疗法面临制造挑战，包括周转时间长、来源材料不一致和患者间变异性。此外，自体细胞疗法的供应物流也面临挑战。同种异体细胞疗法源自用于创建主细胞库的单一供体来源，其优点明显，包括使用现成的材料、周转时间短、运输物流简单等。此外，源材料的可变性极小，可以更好地控制治疗效果。然而，由于同种异体疗法移植外来物质，因此也面临相应挑战2，并且可能诱发移植物抗宿主病（GVHD），而患者的免疫系统也可能会攻击并清除注入的细胞3。目前有研究治疗特定疾病的替代细胞疗法来源，包括病毒特异性 T 细胞和非常规 T 细胞类型，如 CD1 T 细胞、MR1 限制性 T 细胞和 gamma-delta-TCR T 细胞3。病毒特异性 T 细胞显示出高抗原特异性，可能受到工程化 CAR 或嵌合抗原受体的影响。此外，病毒特异性 T 细胞的功效随时间推移逐渐降低。CD1 T 细胞也可能作为细胞治疗源，不同的细胞类型表达不同的 CD1 形式。B 细胞表达 CD1c；抗原呈递细胞表达所有 5 种 (CD1 a-e) 形式。目前有对于使用表达一种或多种 CD1 形式的 T 细胞的初期研究。Gamma-delta T 细胞是一种罕见的 T 细胞类型，安全但功效有限。Gamma-delta T 细胞似乎适用于 T 细胞工程，但仍需证明其功效 3。
科学界对于暗基因组知之甚少，但认为包括重复序列、增强子和非编码 RNA 在内的基因调控元件都被编码在这些区域中。由于药物发现和生物医学研究的重点一直是识别并调节与疾病表型相关的蛋白质编码基因一种产生同种异体 T 细胞的新方法开始受到关注，在诱导多能干细胞 (iPSC) 分化为成熟 T 细胞之前对其进行基因编辑4。在一篇2021 年的论文中，京都大学的科学家设计了没有 β2-微球蛋白、II 类 MHC 反式激活因子 (CIITA) 或 CD155 表达，而同时过表达单链 MHC I 类抗原 E的iPSC5。这些 T 细胞还被设计为表达 CD20 嵌合受体，并在表达 CD205 的白血病/淋巴瘤小鼠模型中避开免疫监视5。在近期另一项采用类似方法的研究中，β2-微球蛋白和 CIITA 表达被CRISPR-Cas9 基因编辑破坏，CD47 也在小鼠 iPSC 中有过度表达6。工程化 iPSC 分化为心肌细胞或内皮细胞，并在外周动脉疾病、缺血性心力衰竭和 A1AT 缺乏相关肺病模型中进行测试6。在小鼠模型中，iPSC 衍生的心肌细胞改善了心脏功能，而 iPSC 衍生的工程化内皮细胞改善了肺功能。
综上所述，这些早期研究证明了 iPSC 在分化为用作细胞疗法的成熟细胞之前可以按所需特征进行设计。更重要的是，iPSC 衍生的分化细胞似乎可以克服免疫识别，并有可能发展成低免疫异基因细胞疗法，用于治疗多种疾病，包括癌症、心力衰竭、肺病等。
参考文献:
2https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/allogeneic
3https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.583716/full
