嵌合体小鼠：它们比现有的神经元疾病模型更好吗？

小鼠模型已被广泛应用于研究神经元疾病的形成和发展，以及评估对治疗的反应。这些神经退行性疾病模型由基因工程、药理学刺激和疾病细胞裂解物接种等多种方法生成1。例如，有几种 β-淀粉样蛋白（APP）或 tau 病理学的阿尔茨海默症 (AD) 转基因模型已被开发出来，用以研究阿尔茨海默症和其他类型痴呆症的病理生理学。帕金森病模型大致可分为两种类型。一是药理学模型，使用 6-羟基多巴胺等化学物质来破坏多巴胺能神经元。二是转基因模型，具有与帕金森病相关的基因突变。尽管研究人员已经在神经退行性疾病的小鼠模型上花费了数十年的时间和数十亿美元的经费，但很明显，这些模型并不能完全代表疾病状态，也不能概括整体疾病表型 1。人类疾病与小鼠疾病建模之间存在几个关键差异，如生物标志物终点的差异以及小鼠和人脑之间的生理差异。这些差异限制了小鼠模型数据对人类患者的可翻译性。由于缺乏能够正确概括病理生理学的生理学相关动物模型，目前尚未开发出神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森症或肌萎缩侧索硬化）的治疗方法。

尽管存在挑战，但小鼠模型是临床前药物开发的关键工具，因此，为了提高可翻译性，科学家们正在开发嵌合小鼠模型。嵌合体小鼠，顾名思义，就是将人类细胞移植到小鼠大脑中培育出来的。移植的人类细胞通常来源于诱导多能干细胞（iPSC），如需要可对其进行基因改造2。比利时研究小组 2019 年的一项研究表明，将 ES 细胞衍生的皮层锥体神经元与促进整合的 EGTA一起注射到小鼠大脑皮层后，不仅能够整合，而且还能在小鼠皮层中迁移，同时保持活力和功能2。一定比例的移植神经元对视觉刺激有反应。这一发现表明，将干细胞衍生的神经元移植到小鼠大脑中可以作为研究神经元可塑性的模型，甚至可以用于开发逆转脑损伤的细胞疗法2。

越来越多的科学家正在开发嵌合小鼠模型用以研究阿尔茨海默症（AD）等特定疾病状态。关于嵌合 AD 模型开发最早的报告之一是在 2017 年，研究人员将 iPSC 衍生的神经元移植到 AD 小鼠的大脑中3。不幸的是，由于神经元在神经原纤维缠结形成之前就已死亡，这一方法并未大获成功。最近一项研究推进了这项工作，将源自阿尔茨海默症患者的 iPSC 星形胶质细胞移植到转基因AD模型中4。 iPSC 衍生的星形胶质细胞表达与 AD 无关的 ApoE3 或与 AD 晚期发作密切相关的 ApoE4。移植的星形胶质细胞整合到小鼠大脑中，并获得与啮齿动物星形胶质细胞不同的人类星形胶质细胞特定形态。更有趣的是，移植的人类星形胶质细胞对小鼠 AD 模型中的 A-beta 沉积物有反应，一些星形胶质细胞变得肥大，而另一些则萎缩。星形胶质细胞肥大被认为是对 AD 病理的防御，而萎缩则属于与衰老和神经退行性疾病相关的功能丧失。 AD 小鼠大脑中肥大和萎缩的同时存在表明，嵌合模型可以为早期阿尔兹海默症提供有价值的信息，对于开发显著延迟、停止甚至逆转早期阿尔兹海默症的疗法至关重要。尽管相关研究尚处于早期阶段，但数据表明，嵌合小鼠可能是研究阿尔茨海默病等复杂神经退行性疾病的新一代小鼠模型。

参考文献:

¹https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6615039/

²https://www.nature.com/articles/s41684-020-0477-5

³https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28238547/

⁴https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-021-00487-8