抗体药物偶联物时代的到来

抗体药物偶联物 (ADC) 是一种由单克隆抗体（mAb）通过连接体与化疗药物连接而成的靶向疗法。 mAb 与肿瘤细胞上的靶受体抗原结合，ADC 复合物被肿瘤细胞内化，从而释放出杀死肿瘤细胞的化疗药物。开发ADC的主要优点是脱靶效应低，化疗的治疗指数大，从而更有效地杀死肿瘤。使用 mAb 向肿瘤细胞递送细胞毒性有效载荷的概念并不新鲜，但早期开发临床有效 ADC 的尝试并不成功，原因有几个，如连接不良导致有效载荷分离、非特异性抗体结合导致的脱靶毒性、免疫反应导致快速清除和低停留时间等1。此外，ADC 可以针对特定的膜结合受体进行开发，这些受体具有抗原性细胞外结构域，不会释放或脱落到细胞外环境或血管中1。与正常细胞相比，ADC 靶标通常在肿瘤细胞中过度表达，因此不断发现差异表达的生物标志物将有助于开发新型 ADC。目前，大多数 ADC 都以受体或离子通道为靶点，这些都是难以发现的抗原靶标，而改进抗体发现方法有助于提高 ADC 中所使用的治疗抗体的质量。

开发 ADC 的另一个关键要素是连接体技术。使用弱连接体或错误的连接体可能会导致有效载荷过早释放，引起全身毒性或 ADC 复合物聚集2。目前，连接体分为两类：可裂解和不可裂解3。可裂解连接体主要通过蛋白酶、降低 pH 值或还原型谷胱甘肽这三种方式裂解2,3。酶介导的连接体裂解是常用的方法，大约三分之二已批准的 ADC 采用这种方法2。不可裂解连接体通常分为两类：硫醚和马来酰亚胺己酰基，通常被认为优于可裂解连接体3。具有不可裂解连接体的 ADC 依赖于细胞溶酶体降解，化疗药物只在肿瘤细胞内释放。因此，具有不可裂解连接体的ADC在脉管系统中更稳定，治疗指数也更大，目前正在积极研究开发新的改良连接体。

ADC 有效载荷历来是抑制细胞增殖的化学疗法，但最近已开发了新型有效载荷。 Enhertu 就是一个例子，其有效载荷是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，可以抑制肿瘤细胞中的 DNA 复制4。另一个例子是 Lumoxiti，这是一种针对毛细胞白血病的 ADC，其有效载荷是假单胞菌外毒素 A4。由于市场占有率较低，Lumoxiti 最近已停产，但它是有效载荷设计富有创意的典范。

目前，美国有 11 种 ADC 获批，150多种 ADC 正在进行临床试验5。有两种 ADC（Mylotarg™ 和 Blenrep™）由于未能达到上市后批准的临床试验终点而停产，但 Mylotarg 以较低剂量重新获批5。随着ADC 在临床上的成功，生物制药公司正对该领域进行大量投资，导致 ADC 的复兴6。辉瑞 (Pfizer) 和阿斯利康 (Astra Zeneca) 等几家大型制药公司已宣布大规模收购或进行ADC 资产交易，表明制药公司对ADC的开发和商业化很感兴趣6。这有几个主要原因。ADC 技术平台已得到明显改进，目前的第三代 ADC 在避开免疫系统的同时表现出较高的靶向特异性。此外，新型 ADC采用先进的连接体技术，可以携带更多有效载荷。Enhertu就是一个例子，它于 2019 年 12 月获批用于HER2 阳性转移性乳腺癌的治疗6，其药物抗体比（DAR）为 8。Enhertu 的三期临床试验数据显示，疾病进展减少了 72%6，这是一项重大的临床成功。从经济角度来看，由于 ADC 含有多种成分，因此很难开发生物仿制药，因此 ADC 开发商有更长的创收窗口期和更大的定价权6

鉴于单克隆抗体开发、连接体化学和有效载荷等方面的技术进步，以及临床的成功和生物仿制药的高准入门槛，毫无疑问，ADC 正在经历真正的复兴，这对于许多治疗选择有限的癌症患者来说是一个好消息。

参考文献:

¹https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6359697/

²https://www.biochempeg.com/article/87.html

³https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8628511/

⁴https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/EDBK_281107

⁵https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37639687/

⁶https://www.biospace.com/article/biopharma-bets-big-on-antibody-drug-conjugates/