用于评估免疫肿瘤疗法的离体模型
新疗法在临床上的成功率很低，估计 2000 年至 2015 年间，只有 3.3% 的癌症疗法获批1。诸多抗癌疗法失败的主要原因之一是患者间和患者体内肿瘤在形态、基因表达模式、转移潜力以及突变和表观遗传谱方面的异质性。为了解这些异质性并识别可能早期失败的候选疗法，需要更多生理相关的临床前癌症模型。 3D 细胞培养模型越来越多地用于评估新的抗癌疗法，这主要是由于癌细胞系、原发性患者肿瘤和患者肿瘤异种移植物的可用性。
患者来源的异种移植物（PDX）是相对来说最为成熟的模型，通过将原发性人类肿瘤样本直接植入和扩增到免疫功能低下的小鼠体内而开发出来。 PDX 保留了肿瘤的天然结构，因此，成功的 PDX 模型为细胞检测提供了生理相关的源材料。虽然来自 PDX 模型的数据具有转化相关性，但也面临一些挑战，如不能保证在免疫功能低下的小鼠中生成 PDX，而且建模过程既耗时又昂贵。
患者来源的外植体 (PDE) 是离体模型，将源自活检或手术切除的新鲜肿瘤直接用于药物研究。 PDE 是在几乎不破坏组织的情况下生成的，包括肿瘤细胞、基质、免疫细胞和脉管系统，因此它们是天然肿瘤环境的准确缩影2。 PDE 有助于了解单个样本中的分子和组织学肿瘤特征，以构建更完整的肿瘤图像。然而，PDE 有可能极其脆弱，容易迅速分解并随着时间的推移而降解，因此需要最佳的培养条件才能获取足够的数据。与其他 3D 细胞模型相比，PDE既有优点也有局限性。外植体由新鲜组织产生，因此更容易预测患者的反应；外植体产生的数据也与个体患者的反应相关联。 PDE模型可用于研究免疫细胞响应检查点抑制剂的变化，这是大多数肿瘤适应症的主要药物靶标。 PDE的局限性主要体现在新鲜组织的可用性和培养的时间范围。由于 PDE 通常在约 3 天内开始降解，因此不适合纵向研究，生成数据的时间很短。由于培养时间短，很难测量免疫疗法的直接肿瘤杀伤效果，因为免疫疗法可能需要几周的时间才能诱导细胞毒性。尽管存在这些局限性，PDE 在新型癌症疗法的临床前药物开发中仍具有独特的作用，是唯一真正代表天然肿瘤状态的模型
患者来源的类器官 (PDO) 已成为癌症药物临床前验证的既定平台。原代肿瘤细胞系已被用来培养可以在模拟体内基底膜的基质中生长的类器官。 PDO 可以从少量患者组织中产生，并且可以用于支持药物筛选和作用机制研究。直接从患者样本中培养的类器官可以在几天内培养出来，而动物模型中的 PDX 生长则需要几个月的时间。此外，PDO 在体现天然肿瘤的异质性、极性、细胞间相互作用和结构方面比 PDX 更有效3。然而，PDO 也有一些局限性，它们不能完全重现肿瘤微环境并且缺乏脉管系统。为了克服这些问题，原代肿瘤细胞可以与免疫细胞和癌症相关成纤维细胞共培养4。此外， PDO 可能不代表肿瘤的遗传异质性。而且，具有生长优势的克隆细胞群可能会在类器官中占主导地位。尽管存在这些局限性，PDO 仍然是疾病建模、基因疗法、了解肿瘤生长和转移途径、药物筛选、个性化和再生疗法以及评估单一或组合疗法的作用机制的颇具前途的工具5。
参考文献:
1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29394327/
2https://www.nature.com/articles/s41416-019-0672-6
3https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29587663/
