评估药物性肝损伤 (DILI) 的模型和标记

受药物毒性影响的器官主要有肝脏、肠和肾脏，这些都是废物产生和消除的主要场所。通过各种途径（口服、静脉注射、肌内注射等）施用的药物通过脉管系统分布到全身，并且主要在肝脏和肠道中代谢，然后通过肾脏或直肠排泄。肝脏通常是血管系统中第一个接触药物的器官，因此它最容易受到药物毒性的影响，这种效应被称为药物引起的肝毒性（DILI）。 DILI 的发病率较低，但却是导致大多数急性肝衰竭病例的原因1。对于严重的病例来说，肝移植可能是唯一的治疗选择。药源性肝损伤可分为内源性和特异质型2——内源性药源性肝损伤通常对剂量具有依赖性，并且基于药物属性对肝组织造成损害。由于可以获得有关药物结构和功能的信息，因此内源性 DILI 更容易预测。特异质药源性肝损伤难以预测，不依赖于剂量，并且被认为是由人群中的遗传变异引起的。

目前有多种模型可用于临床前检测 DILI，包括动物模型、2D 人类肝细胞以及含微流体的 3D 细胞模型。开发动物模型来评估 DILI 的主要挑战之一是药物的毒性机制并不总是清晰明确的。目前已经开发出用于评估特定药物引起的 DILI 的动物模型，其中之一是用于评估对乙酰氨基酚诱导的 DILI 的小鼠模型2。对乙酰氨基酚是一种广泛使用的止痛药，长期使用会导致肝衰竭，是 DILI 的早期模型之一。通常，为了测量 DILI，可以将不同剂量的药物注射到啮齿动物模型中，以评估使用特定生物标志物测量的肝损伤程度，并评估肝脏组织学变化。这种方法虽然简单，但并不能回答药物如何导致肝损伤的问题2，而这是设计更智能的药物及改进新疗法所需的关键信息。

基于细胞的模型越来越多地被用于研究 DILI，因为这些系统完全来自人类，也越来越复杂，因此更能预测体内状态。细胞模型的范围从二维细胞到复杂的器官芯片系统。人肝细胞被认为是体外评估肝毒性的黄金标准，但很难获取原代人肝细胞。 HepG2 细胞系已用于形成 3D 球体，但这些球体是由一种细胞类型生成的，并不代表 3D 微环境。另一种来源是分化为肝细胞的诱导多能干（iPS）细胞。肝细胞与内皮细胞、星状细胞和库普弗细胞的共培养可以更好地再现肝脏的天然环境，并已用于评估 DILI3。

DILI 的生化标记通常在血清样本中测量，范围从谷氨酸脱氢酶或裂解 K18（角蛋白 18）等常见的肝损伤标记到特定的循环 microRNA 或 miR。 作为 DILI 的标记，miR-122具有一定的临床相关性4。虽然已经报道和评估了几种肝损伤的生物标记，但确定一种全面的生物标记来准确完整地预测 DILI 一直是一个挑战。测量 DILI 的理想生物标记应该高灵敏、可复制，并且能够真正预测 DILI，而非表达水平的瞬时变化。一些生物标记显示，患者群体间（及某些情况下的同一个体内）不同时间采样的循环生物标记水平存在显著差异4。 DILI 的遗传标记主要在特殊 DILI 中探索，重点是 HLA 变异5。最近发表的论文显示了特定 HLA 等位基因与对特定药物敏感性之间的相关性，但迄今为止，尚未确定任何一个 HLA 等位基因可作为预测 DILI 的标记。 GWAS（全基因组关联研究）数据集被用来识别非 HLA 相关的遗传标记来预测 DILI，但到目前为止，尚未发现任何重要的生物标记。药源性肝损伤 (DILI) 的低患病率和人群之间的差异加剧了识别遗传标记的挑战。尽管如此，GWAS 数据将继续推进在临床试验中预测 DILI 遗传标记的搜索。

参考文献:

¹https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10031606/

²https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6478394/

³https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10094553/#B109-ijms-24-06248

⁴https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6288799/

⁵https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/cts.13424