患者衍生的罕见疾病细胞模型
尽管每种罕见疾病只影响一小部分人，但罕见病代表了一个很大的疾病类别。已发现的罕见病有7000 多种，约 3 亿人患有罕见病1。80%的罕见病都由基因驱动，但只有约 5% 的罕见病有获批的治疗方法1。因此，未满足的罕见病临床需求非常高。更困难的是，大多数罕见病都出现在治疗窗口期较短的儿童期。在这种情况下，药物开发时间通常为十年，并涉及临床前体外和体内模型的开发。虽然可以使用基因编辑技术设计罕见疾病的临床前动物模型，但它们通常不能概括疾病特征，并且在筛选治疗方面的效用有限。
一种可行的替代方案是开发由患者组织衍生的体外类器官模型。这些模型叫做患者衍生的类器官（ PDO），也被称为“培养皿中的疾病”。通常，PDO 从患者组织中重新编程的诱导多能干细胞（iPSC）中生长出来，因此它们包含所有疾病遗传驱动因素。与使用 CRISPR 或其他基因编辑技术改变健康组织而产生特异性疾病突变的类器官相比，PDO 被认为是更好的模型。此外，PDO 帮助研究人员研究复杂的特发性疾病，并促进对患者群体遗传和疾病发展差异的理解，这既是优势也是挑战。特定疾病可能存在多种潜在机制，可以利用PDO 对特定患者群体不同部分的信号传导和疾病发展变化进行精细分析。这可能导致 PDO 群体高度可变，从而给分析和统计带来挑战。 PDO 的另一个重要应用是帮助理解个体患者药物与基因之间的相互作用。这提供了特定患者的相关信息——患者是否可以充分代谢和分配药物或两种药物之间是否存在不良相互作用2。 PDO可用于测试使用基因编辑技术纠正疾病突变的效率。
PDO 应用的最早的报告之一来自乌得勒支大学，该校从囊性纤维化患者的直肠活检中开发了 PDO，被证明是筛选新疗法的良好平台3。 最近的一项研究表明，来自具有 F508del 突变的 CF 患者的诱导多能干细胞 (iPSC) 的类器官可以通过 TALENS 基因编辑来纠正，使用 TALENS 介导的同源重组来消除CFTR 基因中的三核苷酸缺陷，从根本上纠正致病的遗传缺陷4。胃肠道罕见疾病是 PDO 发展的另一个领域，因为成体干细胞衍生的 PDO 是一种行之有效的方法。最近的一份出版物报道了从微绒毛包涵体病 (MVID) 患者衍生的 PDO。MVID是一种罕见的先天性肠病，患儿死亡率很高，目前尚无治疗方法 5。研究人员成功地从两名患儿身上开发出 PDO，成功地重现了疾病表型。 PDO 被证明是一个强大的平台，可以测试止泻药物以及作为潜在疗法的 γ-分泌酶抑制剂，还可以用于进行转录组分析，以确定新的更具体的治疗靶点5。
科研人员正在积极研究开发多种组织类型的类器官的新方法，因此从患者组织开发的类器官很可能成为研究疾病生物学和评估罕见疾病新疗法的标准平台。
参考文献:
1https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(24)00056-1/fulltext
2https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7241074/
3https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23727931/
