纳米抗体：治疗疾病的独特生物学模式
纳米抗体是独特的单域抗体，在骆驼、羊驼、美洲驼和其他骆驼科动物中表达。这些微小抗体约为常规抗体体积的 10%，质量约为 15 kDa。由于体积微小，它们被命名为纳米抗体或纳米体。它们于 80 年代被发现，仅包含抗体重链中的单个可变域 1。 单个可变域包含一个抗原结合位点，被认为是迄今为止发现的最小的功能性抗体片段。纳米抗体具有理想的生物物理特性，例如保质期长、耐热、耐化学或蛋白水解降解、有效的组织渗透和低免疫原性 2。此外，有报道称，纳米抗体在热变性后可以重新折叠成功能性构象2，但针对这一观点目前有不同意见。纳米抗体呈指状环独特结构，可以穿透抗原结合位点或酶靶标的活性位点。相比之下，传统抗体呈杯形结构，不容易直接与抗原上的目标位点结合3。最初，科学家通过免疫美洲驼和其他骆驼科动物，筛选它们的血清以寻找目标纳米抗体。然而，这种方法获得的成功有限，非常昂贵且耗时过长。此外，用于免疫和采样的大型动物设施的使用也受限。哈佛大学的科学家们开发了一种基于酵母的系统来表达纳米抗体，从而不再需要对大型动物进行免疫4。纳米抗体具有相对简单的单体结构，未经过翻译后修饰，允许以毫克/升的水平在细菌或酵母系统中进行可扩展的表达。制造过程成本很低，且能够生产可复现水平的纳米抗体。这对于制造治疗性抗体来说非常理想 2。由于纳米抗体体积小，可以使用包括气溶胶在内的多种方法进行递送，这有助于增加患者获得治疗的机会。
当欧洲药品管理局 (EMA) 和 FDA 于 2019 5年批准首个纳米抗体疗法时，纳米抗体作为一种治疗模式引起了广泛关注。 Caplacizumab 是第一个基于纳米抗体的治疗药物，最初由 Ablynx 开发，随后被 Sanofi 收购5。 FDA 批准 caplacizumab 用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP)，这是一种罕见的凝血病 5。 aTTP 导致凝血级联中断，导致形成 von Willebrand 因子蛋白的大多聚体，这些蛋白与血小板结合形成凝块或血栓，从而导致栓塞和其他并发症。 Caplacizumab 在特定位点与 von Willebrand 因子蛋白结合，防止形成导致血栓和栓塞的大多聚体。
全球 SARS-CoV2 新冠疫情大流行，科学家们不懈努力，寻找治愈这种导致数百万人死亡的疾病的方法。目前，三种基于单克隆抗体的治疗方案已获得 FDA 的紧急使用授权 (EUA)，用于治疗轻度至中度患者6。然而，这些抗体仅在感染早期的短时间窗口期内有效，并且这些疗法的实施也存在诸多挑战 7。因此，临床上迫切需要低成本的方式快速制造具有稳定性且批次间差异小的有效疗法。纳米抗体是治疗 SARS-CoV2 的一种可行选择。最近，美国和欧盟科学家开发了靶向 SARS-CoV2 刺突蛋白的纳米抗体8。他们开发了一种双互补位纳米体，能识别刺突蛋白中的两个不同区域，可以使用气溶胶直接将其输送到患者的肺部，以抑制病毒感染。研究人员设计纳米抗体，使其通过一种独特的机制中和刺突蛋白与细胞受体的结合。纳米抗体与无活性的 SARS-CoV2 刺突蛋白结合，诱导构象变化，导致刺突蛋白过早失活。换句话说，纳米抗体引起刺突蛋白结构的变化，从而阻止病毒与细胞结合并感染细胞8。这些结果表明，纳米抗体可能是应对席卷全球的流行性疾病的解决方案。
参考文献:
1https://www.chromotek.com/technology/discovery-of-nanobodies/
2https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-019-00392-z
3https://pdb101.rcsb.org/motm/136
4https://hms.harvard.edu/magazine/cost-conflict/antibodies
5https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approved-caplacizumab-yhdp
