癌症小鼠模型：哪一种适合您？
几十年来，动物模型一直是癌症药物开发的基石，不同类型的肿瘤小鼠模型被广泛用于研究癌症生物学和评估单一及联合疗法。然而，也有观点认为，小鼠癌症模型的转化价值有限，在许多情况下，不能准确地概括肿瘤生物学。这一点在免疫肿瘤学领域尤为如此，因为小鼠和人类免疫系统之间存在根本差异。值得注意的是，简单和复杂的小鼠模型在肿瘤药物开发中都发挥着作用，选择哪种模型取决于需要解答的科学问题。例如，携带皮下肿瘤的小鼠可用于使用肿瘤杀灭等简单终点来筛选药物功效1。一旦确定了有前途的药物，就需要更复杂的模型来了解药物的作用机制和脱靶效应。
有几种类型的更复杂的小鼠模型，可大致分为移植模型、致癌物诱导模型和转基因模型。在过去的几年中，研究人员越来越关注将患者肿瘤移植到小鼠模型中。患者来源的异种移植（PDX） 模型已成为肿瘤药物开发的支柱，主要是因为通过活检和手术切除可以获得患者肿瘤。患者肿瘤可以植入免疫系统受损的动物体内，这样小鼠模型就不会排斥人类肿瘤。虽然该模型可用于研究体内肿瘤的生长和发育，但无法评估例如靶向检查点抑制剂等免疫细胞疗法。一些研究模型提供商已经开发出了人源化小鼠，将人类免疫系统的成分引入NSG 或 NCG 模型等免疫受损的小鼠体内。从人类捐赠者中分离出的人类 PBMC（外周血单核细胞）可以注射到小鼠体内，以模拟人类对异种移植肿瘤的体内免疫反应。据报道，有相关研究将注射了人类 PBMCs2的结直肠癌异种移植物植入NSG 小鼠体内，并评估纳武单抗（抗 PD1 疗法）和瑞格非尼（一种多激酶抑制剂）组合的效果2。有趣的是，该模型在自体环境中最具预测性，肿瘤组织和 PBMC 来自同一患者，同种异体模型显示非特异性移植物抗宿主问题2。这些结果表明，人源化模型在评估抗癌疗法的反应方面作用有限，对稳健的同种异体人源化小鼠模型的需求尚未得到满足。另一种基于移植的小鼠模型是同基因的，具有完整免疫系统的小鼠被注射来自具有相同遗传背景的小鼠肿瘤细胞。本质上，同基因模型以小鼠为中心，在小鼠免疫系统中评估小鼠肿瘤。在某些情况下该模型可以代替人类状态。同基因模型可靠且具有成本效益，可用于短期疗效研究；然而，同基因细胞系和模型的数量有限，并且在许多情况下，对人类疾病的转化有限。
转基因小鼠模型 (GEMM) 在20 世纪 80 年代出现首次报道，至今已经历数十年的开发3。随着更先进的基因编辑方法（如 Cre-loxP、CRISPR-Cas9、RNA 干扰等）被开发出来，GEM 迅速发展壮大3。随着基因编辑方法变得更加精确，脱靶效应越来越少，GEMM 也变得更加先进，概括了疾病状态的几个特征。然而，开发 GEMM 是一项昂贵且耗时的工作，在许多情况下，需要对疾病驱动因素有详细的了解。构建相关 GEMM 所需的基因改造可能很复杂，而且不能保证成功。然而，一旦成功开发出 GEMM，就可以用于研究疾病的发展，识别用于诊断和预后监测的生物标志物，并可用于评估抗癌疗法。 SEMM（体细胞改造小鼠模型）是另一种类型的模型，器官中的体细胞经过基因改造以表达癌基因或肿瘤抑制因子4。
虽然有多种类型的小鼠癌症模型，但选择最佳模型并不容易，需要对疾病生物学有深入的了解4。多种类型的模型可以用于特定的抗癌疗法开发计划，具体取决于药物开发的阶段和所面对的科学问题。
参考文献:
1https://www.nature.com/articles/s41416-019-0495-5
2https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9532947/
