用于毒理学研究的体外模型
每个治疗计划的开发都需要进行临床前毒理学研究，以了解有关测试药物对患者的局部和全身的影响。通常，毒性研究是在小型和大型动物模型中进行，并使用确定的终点。 FDA明确规定了临床前毒理学研究的最低要求，包括PK/PD分析、两个物种（最常用大鼠和狗）的急性毒性研究以及评估持续和可能延迟发生不良反应的短期毒性研究1。传统的毒理学研究更多的是观察性的，记录 ADME 特征、生物分布和 PK/PD 分析以及具有可接受的脱靶效应的最佳剂量范围。然而，越来越多的研究转向更积极的前瞻性或回顾性毒理学研究方法2。顾名思义，前瞻性毒理学研究位于发现阶段，快速识别具有低毒性且可以进行功效评估的药物。这种方法可以“尽早排除错误选项”，很快移除高毒性药物，大量节省时间和下游成本。这些前瞻性研究通常在体外转化模型中进行，从简单的 2D 细胞培养模型和 3D 类器官到高度复杂的如器官芯片等微生理系统 (MPS)3。回顾性方法的重点是了解在体内动物模型或临床试验患者中发现的不良反应的作用机制。这些研究使用基于多组学的方法结合 ADME、组织病理学和 PK/PD 数据来审查药物暴露引起的基因和蛋白质表达谱的整体变化。回顾性分析对于开发新一代疗法非常有用，可以绕过导致脱靶效应的信号触发因素。
近来前瞻性毒理学研究受到关注，这是基于对负责任地使用动物的推崇以及监管机构愿意接受体外和离体模型产生的数据。美国 FDA 现代化法案和欧洲医疗机构对于无动物试验的推动加速了预测毒性作用的复杂体外模型系统的开发。值得注意的是，体外模型开发的进展速度因器官而异。例如，为应对新冠，肺部 MPS 模型的开发非常迅速；而肝脏和肾脏 MPS 的开发速度则较慢，部分原因是其组织的复杂性。能否使用高质量的输入材料对开发速度有很大影响——例如，研究人员依赖肝细胞癌 (HepG2) 细胞或原代肝细胞来测试药物性肝损伤 (DILI) 的疗法，这是一个关键的毒性读数。这些模型不能完全代表体内环境，原代肝细胞的供应和质量仍然是个问题。开发可靠、高质量的 iPSC 衍生肝细胞一直是一个挑战，但随着重编程技术的不断改进，这一点很可能会得到解决。另一个例子是转化复杂肾脏模型的开发。简单的二维过表达模型多年来一直用于研究药物相互作用 (DDI)，但体外肾小球的重现是一个复杂的问题。肾单位是肾脏的功能单位，由 20 多种细胞类型组成，排列成复杂的结构4，但 MPS 平台通常使用两种细胞类型——上皮细胞和内皮细胞。用于肾细胞培养的微生理系统 (MPS) 于 2013 年首次被报道，肾芯片5的开发显示了摄取和流出转运蛋白的表达，对西咪替丁等已知转运蛋白抑制剂产生准确且可重复的反应。生物打印是另一项正在研究的技术，旨在开发用于毒理学研究的肾脏 3D 模型4。
显然，用于研究毒理学的复杂体外模型的开发正在加速。随着输入材料和培养系统的不断改进和发展，生物学和工程学的结合将产生能够重现体内环境的人体体外系统，以更好地预测脱靶效应。
参考文献:
1https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaz2078
2https://www.nature.com/articles/d41586-020-00847-2
3https://www.cancer.gov/research/areas/diagnosis/artificial-intelligence
