激酶抑制剂作为癌症疗法的概述？

人类基因组中已鉴定出约 500 种激酶，有些几乎未得到研究，也有些是特征明确的药物靶标1。激酶根据碳水化合物、脂质和蛋白质等底物进行广泛分类。蛋白激酶是其中最大的一类，可以根据磷酸化的氨基酸残基（丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸）进一步分类。由于激酶参与细胞增殖和代谢等关键信号级联反应，因此它们应用于多种疾病的研究，包括癌症、自身免疫性疾病、神经元疾病、炎症、代谢紊乱等。约 25-33% 的药物开发以激酶为目标2，已成功开发并申请获批了 79 种靶向激酶的药物3。第一个激酶抑制剂（伊马替尼）于 2001 年被批准用于治疗携带 BCR-Abl 基因重排的慢性粒细胞白血病 (CML)4。大多数已获批的激酶抑制剂用于治疗不同类型的肿瘤，尤其是可以快速诊断且易于给药的血液癌症。然而，随着更有效的抑制剂被开发出来并应用于人类患者，逐渐出现了一个规律，即激酶抑制剂疗法似乎对早期疾病最有效，但在晚期或转移性疾病中效果不佳4。激酶抑制剂药物的开发通常分为多代，第一代疗法针对具有特定突变的目标患者群体。下一代疗法迅速被开发出，且更加有效，其针对的特定肿瘤患者群体更为广泛，甚至可能针对其他肿瘤类型。

激酶抑制剂最重要的特征之一是其混杂性，此属性可以是正面的，也可以是负面的。激酶往往保留在催化结构域周围，因此给定的抑制剂靶向多个激酶很常见。这样的好处是，单一抑制剂可用于治疗具有不同突变或重排的多种癌症类型。一个例子是克唑替尼，它本来作为对抗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 Met 激酶抑制剂被开发出来，但后来发现其能够对抗 ROS/ALK 基因融合（NSCLC 疾病的驱动因素）5。然而，激酶药物开发的一个重大挑战是由抑制剂与多种激酶结合引起的脱靶，这可能导致毒性。

激酶药物开发的一项具体应用是抑制血管生成。其科学假设是，如抑制实体瘤中脉管系统的发育，则营养和氧气供应将被切断，导致肿瘤细胞死亡。 VEGF 受体家族已被广泛靶向，一种特异性疗法贝伐珠单抗已取得显着的临床成功4。然而，由于与其他激酶的交叉反应，针对血管生成的激酶抑制剂面临着挑战。

近年来，免疫检查点抑制剂（例如派姆单抗）的成功成为新型癌症疗法的焦点，但激酶抑制剂的开发一直在幕后进行。 2023 年 11 月，首个 Akt 抑制剂 capivasertib 获得批准，是激酶抑制剂开发的重大进展6。Capivasertib 已被批准与雌激素受体拮抗剂氟维司群 (fulvestrant) 一起使用，用于治疗PI3K/Akt/PTEN 突变的激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌6。由于该药物被批准用于特定乳腺癌人群，FDA 还批准了一项伴随诊断测试（FoundationOne® CDx 检测）6。临床试验数据显示，与单独使用氟维司群相比，capivasertib 和氟维司群的组合可降低 50% 的疾病进展7。 Capivasertib 的获批是 Akt 相关药物开发的里程碑，因为 ipatasertib 等其他疗法未能在去势抵抗性前列腺癌和三阴性乳腺癌中取得临床成功7。

参考文献:

¹https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10586788/

²https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822004984

³https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10530957/

⁴https://www.nature.com/articles/s41573-021-00195-4

⁵https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9771320/

⁶https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-fulvestrant-breast-cancer

⁷https://pharmaphorum.com/news/az-first-akt-finish-line-fda-clears-narrow-label