葡萄膜炎的基因疗法

葡萄膜炎是一种眼睛炎症，眼睛的血管化中间层发炎，导致组织损伤，甚至某些情况下视力丧失。据估计，葡萄膜炎的患病率为千分之一，大多数病例的炎症发生在眼睛的前部¹。前葡萄膜炎的一线治疗通常是皮质类固醇滴眼液，如泼尼松龙。然而，持续使用类固醇可能产生副作用，包括增加青光眼或致癌的发生率¹。位于眼部较深处的后葡萄膜炎患者可能无法从局部类固醇滴眼液中受益，因为只有约 5% 的滴眼剂药物会渗透眼组织²。这种情况可以选择全身性类固醇治疗，但已知会产生副作用，包括代谢紊乱、伤口愈合中断等。因此，显然需要更有针对性的葡萄膜炎治疗方法，可以穿透眼组织且副作用有限。

更有针对性的疗法的基础是对潜在炎症机制的更深入了解。眼睛被认为是免疫豁免的，部分原因是由于 IL-27 的表达，一种存在于视网膜细胞中的抗炎细胞因子¹。环境触发、感染或其他刺激可触发促炎细胞因子（如 IFN-γ）的表达，从而引发强烈的炎症反应和特定 T 细胞的募集。细胞因子表达的时机对于管理促炎和抗炎细胞因子表达的平衡也至关重要。由于与葡萄膜炎相关的免疫机制的信息越来越多，研究人员正在开发可以直接递送至眼睛的免疫调节疗法。

治疗非感染性葡萄膜炎的病毒和非病毒基因疗法正在开发中。法国生物技术公司 Eyevensys 正在研究通过电穿孔提供眼部治疗，其研究人员开发了一种非病毒基因治疗质粒，编码 TNF-α 细胞外结构域和人类 IgG1 Fc 结构域的融合蛋白³。该质粒通过电穿孔递送至眼睛的睫状肌，可减轻两种葡萄膜炎大鼠模型（内毒素诱导模型和自身免疫模型）的炎症。质粒疗法（称为 pEYS606）目前正处于安全性和剂量递增研究的 I/II 期临床试验⁴。北卡罗来纳州立大学的研究小组开发了一种腺相关病毒 (AAV) 基因疗法，通过玻璃体内注射将免疫抑制基因 (HLA-G 或 IL-10) 递送到眼睛中⁵。已知 HLA-G 具有调节免疫和抗炎作用，并保护胎儿免受母体免疫系统的影响。IL-10 是一种被广泛研究的抗炎细胞因子，可抑制 Th1 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞的功能。研究人员在自身免疫性葡萄膜炎大鼠模型中测试了 AAV 疗法，结果表明注射 2 周后炎症明显减少。重要的是，AAV 主要保留在眼睛中，并没有全身传播，导致中和抗体反应低⁵。

治疗非感染性葡萄膜炎的病毒和非病毒基因疗法正在开发中。法国生物技术公司 Eyevensys 正在研究通过电穿孔提供眼部治疗，其研究人员开发了一种非病毒基因治疗质粒，编码 TNF-α 细胞外结构域和人类 IgG1 这些数据表明，基因疗法可以直接将有效抗炎载荷传递到眼睛，并有可能成为非感染性葡萄膜炎的新型有效治疗方法。然而，需要评估眼组织中免疫调节基因表达的长期影响以及病毒基因传递引起的长期毒性问题。目前，这些治疗方法为治疗非感染性葡萄膜炎的全身性或局部类固醇提供了一种可行的替代方案。

参考文献:

¹https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(13)00777-X/fulltext

²https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34452185/

³https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30009894/

⁴https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03308045

⁵https://www.ophthalmologytimes.com/view/aav-gene-therapy-targets-autoimmune-uveitis