非人灵长类多能干细胞的应用
非人灵长类动物 (NHP) 是药物开发中的高度转化模型，广泛用于临床前疗效和安全性研究1。由于其基因型与人类相似，体外 NHP 干细胞系已在药物发现领域获得关注，作为评估临床前疗效和安全性的转化模型。多能干细胞最初从小鼠身上开发出来，随后从人类开发出来。人类胚胎干细胞 (ESC) 于 1998 年首次被描述2，但受到伦理问题和社会压力的重大挑战。2006 年，Yamanaka 及其同事描述了使用特定转录因子重新编程人类诱导多能干细胞 (iPSC) 3，这是一项重大突破。自第一份报告以来，人类 iPSC 系已被广泛开发并用于基础研究、药物开发的体外测定，是细胞疗法和再生医学的基础。开发新型人类干细胞系的方法和方案已广泛使用，但NHP 干细胞系的开发和使用却有些滞后。原因之一可能是，与人类细胞重编程相比，将 NHP 细胞重编程为 iPSC 的效率较低，而且方案更复杂1。例如，NHP iPSC 重编程需要饲养细胞和异种血清，并且根据 NHP 种类，可能需要数周时间1。尽管存在技术挑战，NHP 干细胞系已被成功开发并用于多种应用，包括再生药物开发和细胞疗法以及灵长类动物发育研究。
NHP 多能干细胞的关键应用之一是细胞疗法的临床前测试。在临床前开发过程中，需要对剂量、给药途径、植入效率、短期和长期疗效以及宿主排斥进行评估。 NHP iPSC 非常适合在临床试验之前在 NHP 模型中测试细胞疗法4。 NHP 模型适合长期纵向研究，评估宿主排斥和移植物抗宿主疾病，因为它们寿命长、体积大，适合临床成像、手术和采样4。据报道，NHP 多能干细胞与人类干细胞相似，因此细胞疗法的临床前数据可用于人类患者。 NHP 多能干细胞的一个关键应用是评估细胞疗法的免疫原性反应。避免免疫反应的最简单方法是专注于自体细胞疗法，该疗法的扩展性有限，且需要复杂的供应链物流。同种异体细胞疗法扩展性强且更容易制造，但通常会引起局部和全身的宿主排斥。因此，为了安全地开发同种异体细胞疗法，必须分析宿主免疫系统引起的免疫风险和组织损伤。 NHP 免疫系统与人类非常相似，因此在 NHP 模型中测试 NHP 多能干细胞衍生疗法是评估免疫原性的良好模型4。
NHP 多能干细胞可应用于再生医学中。例如，德国哥廷根的研究人员研发了一种将 NHP 皮肤成纤维细胞重编程为 iPS 细胞的新方法，并成功分化为心肌细胞1。 NHP iPSC 衍生的心肌细胞具有自组织能力，并通过微电极阵列 (MEA) 分析产生搏动1。另一个受到关注的领域是神经退行性疾病的再生疗法，如帕金森症（多巴胺能神经元缺失）和亨廷顿氏病（基底神经节神经元缺失）。在过去的十年中，一些研究小组开发了治疗帕金森症的自体移植 NHP 模型4，并不断改进移植过程。最近的研究报告中展示了最先进的模型，将多巴胺神经祖细胞移植到帕金森症 NHP 模型中，并显示可以在 2 年内显著减轻症状，降低免疫风险5。正如预期那样，与同种异体移植相比，自体移植显示出更长的植入时间和较低的免疫风险。
总之，NHP 多能干细胞具有疾病特定的应用来评估细胞疗法等先进模式。下一代 NHP iPSC 很可能会提高重编程效率和分化效率，且 NHP 干细胞将在转化药物开发工具包中发挥重要作用。
参考文献:
1https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7349583/
2https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9804556/
3https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5951134/
