神经退行性疾病的非人类灵长类动物模型
神经退行性疾病涵盖了几种通常与特定神经元类型死亡相关的疾病，导致运动、认知和其他能力的丧失，其中多数为致命性疾病。据估计，每年有超过600种神经退行性疾病影响着5000万美国人1。尽管临床需求不断增长，但开发神经退行性疾病的新疗法进展有限。药物发现和开发在很大程度上依赖于临床前体外和体内模型，以研究疾病生物学，确定新药物靶点并测试疗法。不同的模型各具优缺点，应谨慎选择特定模型以回答特定的生物学问题。例如，源自原发疾病状态神经元或诱导多能干细胞（iPSC）系的细胞模型被广泛用于研究疾病病理学和确定新药物靶点的作用机制2。此外，细胞模型非常适合筛选小分子或生物分子，以确定在动物模型中测试的候选疗法。传统上，细胞模型由简单的2D细胞培养出来，但在支架上培养的更复杂的3D细胞模型被越来越多地使用，来模拟组织环境2。虽然体外模型在药物发现早期非常有用，但评估疗效和安全性的黄金标准是动物模型。
多种啮齿动物神经退行性疾病模型被用于临床前发现新疗法。这些模型包括引入特定致病突变的转基因模型，或者诱导神经损伤的化学诱导模型3。尽管有大量的出版物和资金，但神经退行性疾病的小鼠模型已被证明对人类患者的转化有限，这是因为在小鼠模型中显示有效的疗法在人类中的效果非常有限3。关键原因之一是啮齿动物中枢神经系统在解剖学、生理学和神经元复杂性方面与人类中枢神经系统有很大不同3。此外，啮齿动物寿命较短，因此难以模拟与年龄相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。非人类灵长类动物（NHP）更适合模拟神经退行性疾病，因为NHP中枢神经系统适合评估认知、脑功能和运动技能的变化，而这些是神经退行性疾病的标志。据报道，老年NHP会出现与年龄相关的问题，例如神经元丧失、斑块形成和类似于人类的认知缺陷4。然而，长期维持 NHP 群体来研究神经退行性疾病的自然发展是昂贵且复杂的。因此，开发诱导性疾病模型具有重要意义。例如，将含有 β-淀粉样蛋白的脑组织注射到 NHP 大脑中会诱发斑块形成、神经炎症和其他与阿尔茨海默病相关的神经元问题。然而，由于伦理和成本问题，阿尔茨海默病的NHP模型尚未被广泛采用。帕金森病的动物模型可以通过注射特定化学物质（如MPTP或6-羟基多巴胺）来诱导。这些化合物可以直接注射到大脑中，也可以通过血管、皮肤或肌肉进行全身注射。注射MPTP的NHP模型重现了与帕金森病相关的运动技能缺陷4。最近，在恒河猴和食蟹NHP中脑内注射编码突变α-突触核蛋白或路易体提取物的基因治疗载体诱导了神经元细胞丧失和α-突触核蛋白表达的增加，但这些生理变化并未转化为运动技能的变化4。
阿尔茨海默病和帕金森病的模型具有挑战性，因为疾病发展的确切遗传驱动因素尚不完全清楚。相比之下，亨廷顿病的致病因素已被确定为亨廷顿基因中CAG重复次数的增加。研究人员使用慢病毒载体将突变的亨廷顿基因引入食蟹猴的特定大脑区域，并展示了亨廷顿病症状的发展4。据报道，有人尝试开发转基因 NHP 模型，但携带突变亨廷顿基因的动物寿命非常短4。为了克服与该疾病相关的挑战，研究人员从亨廷顿病的转基因NHP模型中开发了iPS细胞系来研究疾病生物学，并开发了亨廷顿病的NHP iPSC衍生星形胶质细胞模型5。
总之，虽然NHP模型具有高度转化性，并重现了神经退行性疾病的几个标志特征，但是开发和维护这些模型的复杂性也带来了重大挑战。
参考文献:
1https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1280411/
2https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9063566/
3https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6615039/
