眼毒性模型概述 眼毒性大致可分为两类：角膜层直接暴露于药物或刺激物而引起的毒性以及全身给药引起的毒性。毒性研究是批准任何眼科药物的关键要求。迄今为止，已有 50 多种药物被批准用于各种眼科疾病1。最近获批的 Vabysmo 是用于治疗湿性 AMD（年龄相关性黄斑变性）和糖尿病性黄斑水肿的药物2。眼部药物的开发将会继续，每种可能进入临床试验的疗法都需要进行全面的毒理学测试。 几十年来，动物模型一直是眼毒性测试的支柱，首选模型是兔子和大鼠，也有非人类灵长类动物模型3。兔子模型已被广泛使用，因为其眼睛较大且容易获得，但出于伦理方面的考虑，正在逐渐减少在动物身上进行眼毒性测试。一个例子是全球越来越多地禁止使用动物进行化妆品测试，欧洲法规 (EC) 第 1223/2009 号一直是关键驱动因素。在美国，《人道化妆品法案》正在立法过程中。人们对使用离体和体外方法来测试药物的眼毒性越来越感兴趣。离体器官模型的一个例子是使用离体兔眼直接测试新疗法的毒性4。使用分离器官模型的优点是整个眼睛或角膜组织可以从用于其他药物测试的动物或屠宰场废物中获得4。此外，可以使用组织病理学和成像方法对离体组织进行广泛的毒性分析。除了分离的眼组织外，还可以在非眼模型中测量眼毒性，例如绒毛尿囊膜血管测定（CAMVA），使用受精鸡蛋的膜作为眼结膜的替代物4。基于细胞的检测越来越引起人们的兴趣，但体外测试的早期迭代应用有限。例如，EYTEX™系统使用脂质和蛋白质的合成混合物来重建模仿眼膜的膜盘。然而，这种测试的转化非常有限。显然需要先进的细胞模型，例如开发视网膜色素上皮 (RPE) 测定法来评估眼毒性5。 RPE 是一层面向视网膜的色素细胞，在视网膜和脉管系统之间形成紧密的屏障。因此，基于 RPE 细胞的模型可以测量系统给药引起的视网膜损伤，但需要进行开发和验证研究才能获得监管机构的认可和广泛采用。 眼部疾病的疗法需要进行广泛的眼部毒性研究，而其他疾病的治疗也应评估眼部毒性。例如，众所周知，有几种肿瘤疗法都有眼部副作用6。多数情况下，治疗造成的损伤是暂时的，治疗完成后会逆转。然而，在某些情况下，眼部损伤不可逆。几年前发表的一项案例研究显示，一种肿瘤学小分子抑制剂在犬模型中高剂量时会引起眼部毒性7。其药物靶点是 hsp90，一种致癌激酶活性所需的伴侣蛋白。虽然小分子抑制剂显示出抗肿瘤功效，但高剂量时会造成不可逆的眼损伤，这一点导致药物开发计划终止7。 由于所有新型单一和联合疗法都有眼毒性测试要求，并且要减少动物模型的使用，因此应该开发生理相关的基于细胞的模型来测试眼科疗法以及系统性肿瘤疗法。 参考文献: ¹https://www.centerwatch.com/directories/1067-fda-approved-drugs/topic/104-ophthalmology ²https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-vabysmo ³https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780124171442000287 ⁴https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X14002157 ⁵https://nc3rs.org.uk/crackit/vitro-platform-retinal-toxicity-assessment-and-disease-modelling ⁶https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10478646/ ⁷https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1091581813484500