评估中枢神经药代动力学的脑脊液取样方法
药物开发过程有几个关键的里程碑，其中一个是药代动力学 (PK) 研究，即研究药物如何与身体相互作用。 PK 研究通常用于评估新疗法的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。跨越血脑屏障是治疗脑部疾病（包括神经退行性疾病和脑肿瘤）的难题。在中枢神经系统中进行的 PK 研究对于确定有多少给定药物穿过血脑屏障 (BBB)1 对脑组织产生治疗作用尤其重要。如果药物不能有效地穿过血脑屏障，则在可接受的剂量下治疗效果有限。了解血液、脑脊液和细胞外液 (ECF) 之间的屏障对于认识到药物转运至大脑的复杂性非常重要。 BBB 将血流与脑组织分开，是一个无间连接、无孔的紧密屏障，而 BCSFB（血脑脊液屏障）则多孔且支持囊泡胞饮作用，以运输包括药物在内的生物分子2。由于脑脊液（CSF）可以自由地与血液相互作用，且由血浆产生，因此系统施用的药物可以在 CSF 中检测到2。对非人类灵长类动物和犬科动物等大型动物模型的研究表明，直接向脑脊液给药可以将药物输送到大脑的特定区域3。最常见的给药方法是腰椎穿刺和脑室内注射（ICV）3。给药后测量 CSF 中的可用药物浓度和代谢物是评估 ADME 特征的典型读数。
PK 研究通常在与人类具有相似大脑解剖结构和生理学的灵长类动物模型中进行。 PK研究十分复杂，在多个时间点进行分析才能绘制出药物对机体的影响，因此需要使用微创方法对生物体液进行重复采样。有几种不同的方法可以获取中枢神经系统中的生物液。一种方法是通过腰椎穿刺或小脑延髓池取样，另一种方法是通过微透析，将探针放置在组织中取样4。两种方法各具用途和局限性。CSF 采样通常使用腰椎穿刺对脊髓 CSF 进行重复采样，而微透析则对组织周围的 ECF 进行采样4。其次，微透析更多的是在啮齿动物模型中进行，在非人类灵长类动物中的使用有限；而脑脊液采样在非人类灵长类动物中已得到很好的应用。微透析法可用于分析脑肿瘤或相关脑区域周边的环境，而脑脊液采样可以更全面地了解游离或未结合药物的浓度。通常，来自微透析探针的样品用于评估分泌蛋白和神经递质以及局部表达的生物标志物的变化。脑脊液样品则由于通常在远离相关组织的部位进行采样而多用于评估整体生物标志物的变化。有趣的是，一些报告显示，通过微透析获得的 CSF 样品和 ECF 样品之间没有药物 PK 特征方面的显着差异5。因此，需要根据实验目的以及动物模型选择合适的采样方法。总之，脑脊液采样和分析对于评估中枢神经系统中的直接药物递送和药代动力学至关重要。
参考文献:
1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15381336/
2https://link.springer.com/article/10.1007/s10928-013-9301-9
3https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X21000685
