培养肿瘤以将其杀死：源自患者的类器官筛选新疗法
临床前药物开发中使用几种体外和体内模型来筛选和验证新疗法。使用最为广泛的体外模型是基于细胞的二维（2D）细胞培养模型，通常用于识别和筛选新疗法。然而，细胞培养单层的转化价值有限，因为它们不能囊括复杂的组织结构和功能。类器官是更具生理相关性的基于细胞的模型，因为它们是三维 （3D） 细胞簇，可以自组织形成功能性组织和微型器官1。类器官通常来源于具有增殖和分化成多种细胞类型能力的干细胞。干细胞有 3 种来源——胚胎干细胞（ES）、成体干细胞（AS）和诱导多能干细胞（iPS）。 胚胎干细胞的使用引发伦理和监管问题，而成体干细胞仅限于肠道等特定组织。诱导多能干细胞则彻底改变了组织类器官的开发，也是来自患者的类器官的来源。
源自患者的类器官 （PDO） 被称为“培养皿中的疾病”，包含特定疾病状态的所有遗传驱动因素。与健康组织产生的类器官相比，PDO 被认为是更好的模型，它们被操控或刺激以诱导疾病表型的发展。 PDO 有助于理解患者群体的遗传和疾病发展差异，这既是优势也是挑战。某些疾病可能存在多种潜在机制，PDO 可以对不同患者群体的疾病发展进行精细分析，这对于个性化治疗非常有用。反过来，拥有多个 PDO 群体会给分析和统计带来挑战，因为分析源自一种肿瘤适应症的多个 PDO 可能会很有难度。然而，PDO 是精确肿瘤学的理想选择，因其可以为个体患者定制治疗方案。 PDO 的另一个重要应用是理解个体患者的药物-基因相互作用2，提供有关患者是否可以充分代谢和分布药物或特定患者中两种药物之间是否存在不良相互作用的有用信息。
来自人类肿瘤的 PDO 正在逐步成为癌症药物临床前验证的既定平台。目前，PDO 可用于多种肿瘤适应症，包括肝脏、前列腺、乳腺、结肠和胰腺，且其种类会不断增加。来自肿瘤组织的 PDO是从水凝胶或支架以及专用培养基中的小块肿瘤开始培养，以支持 3D 结构的生长。培养出的 PDO 可存入生物库以支持癌症研究，是非常有价值的研究模型，用于研究疾病生物学或由于一种或多种疾病驱动因素而改变的信号传导。
然而，PDO 也具有局限性，不能囊括肿瘤微环境且缺乏脉管系统。有几种方法可以克服这一挑战，包括具有基质、血浆生长因子和免疫细胞的复杂共培养系统。最近，精准肿瘤学 Xilis 开始使用其 MicroOrganoSphere（MOS）技术开发 PDO，将天然肿瘤微环境封装在液滴中3。该公司结合了荷兰 Hubrecht 研究所的类器官开发方法和杜克大学开发的 MOS 技术。 Xilis 平台以可扩展的方式支持在患者自身微环境中培养肿瘤类器官，并作为一个完整的系统进行推广，以测试治疗反应和药物相互作用。这可以帮助确定最佳疗法，争取在 14 天内减缓肿瘤生长或诱导其消亡3。Xilis 技术的可扩展性和快速周转时间使其对制药公司和投资者4颇具吸引力，测试新疗法或疗法组合，并有可能改变为癌症患者设计治疗方案的方式。
参考文献:
1Corro C, Novellasdemunt L, Li VSW. A brief history of organoids. American Journal of Physiology-Cell Physiology 2020 319:1, C151-C165.
2Busslinger GA, Lissendorp F, Franken IA, van Hillegersberg R, Ruurda JP, Clevers H, de Maat MFG. 2020 The potential and challenges of patient-derived organoids in guiding the multimodality treatment of upper gastrointestinal malignancies. Open Biol. 10: 190274.
